Написан и опубликован в период с 1928 по 1940 гг. Роман посвящён судьбам русского казачества (см. казак) начала XX в. В нём с максимальной достоверностью описаны события, происходившие в России в начале XX века, – предвоенные годы, Первая мировая война, Февральская революция и Октябрьская революция 1917 г., Гражданская война, становление советской власти на Дону. Герои эпопеи – донские казаки, жители южных областей России. В романе изображены все стороны их жизни, её социальные противоречия, бытовой уклад казаков – земледельцев и воинов. Писатель рассказывает о психологии человека, работающего на земле, о выборе жизненного пути, о политических и нравственных проблемах, которые постоянно решает каждый человек в переломные моменты истории. История казачества прослеживается в романе на судьбах трёх семей – Мелеховых, Коршуновых и Астаховых, живущих на хуторе Татарский в станице Вёшенской. Главный герой романа – Григорий Мелехов, крестьянин и солдат, прошедший Первую мировую войну, заслуживший чин офицера и награждённый за храбрость самым почётным воинским орденом царской России – Георгиевским крестом. После революции 1917 г. жизнь Григория превращается в цепь бесконечных метаний от одной из политически противоборствующих сторон к другой. В конце концов Григорий останавливается на мысли, что «учёные люди спутали» трудовой народ. Потеряв любимую женщину, во всём разочаровавшись, он возвращается домой и, встретив сына, понимает, что только он связывает его «со всем этим огромным, сияющим под холодным солнцем миром».

Со времени появления романа в печати некоторые литературоведы высказывали сомнения в действительном авторстве Шолохова: были предположения, что он воспользовался рукописью погибшего в 1920 г. донского писателя Ф. Крюкова; полагали, что Шолохов был слишком молод в годы Первой мировой и Гражданской войн, чтобы успеть самостоятельно собрать и осмыслить огромный исторический материал, отразившийся в романе. Однако независимый текстологический анализ разных произведений Шолохова, в том числе более поздних, подтвердил, что их автором является один человек.

В 1965 г. за роман Шолохов был удостоен Нобелевской премии с формулировкой «За художественную силу и цельность эпоса о донском казачестве в переломное для России время». В 1995 г. на родине писателя в станице Вёшенской установлен памятник героям романа – Аксинье и Григорию (скульптор – Н.В. Можаев).

«Тихий Дон» неоднократно экранизировался. Наиболее известна экранизация 1957-1958 гг. режиссера С.А. Герасимова, в которой известными артистами Элиной Быстрицкой, Петром Глебовым и др. были созданы яркие и достоверные образы героев романа.

Со времени выхода романа фольклорный эпитет Тихий Дон стал ассоциироваться у русских и с творчеством Шолохова.