Написан и опубликован в период с 1928 по 1940 гг. Роман посвящён судьбам русского казачества (см. казак) начала XX в. В нём описаны события, происходившие в России в начале XX века, – предвоенные годы, Первая мировая война, Февральская революция и Октябрьская революция 1917 г., Гражданская война, установление советской власти на Дону. Герои эпопеи – донские казаки, жители южных областей России. В романе изображены все стороны их жизни, её бытовой уклад и социальные противоречия. Писатель рассказывает о психологии человека, работающего на земле, о выборе жизненного пути, о политических и нравственных проблемах, которые постоянно решает каждый человек в переломные моменты истории. История казачества прослеживается в романе на судьбах трёх семей – Мелеховых, Коршуновых и Астаховых, живущих на хуторе Татарский в станице Вёшенской. Главный герой романа – Григорий Мелехов, крестьянин и солдат. Он прошёл Первую мировую войну, получил чин офицера и самый почётный орден царской России – Георгиевский крест. После революции 1917 г. Григорий мучительно ищет правду, воюет то на стороне белых, то на стороне красных. В конце концов он останавливается на мысли, что «учёные люди спутали» трудовой народ. Герой теряет любимую женщину, во всём разочаровывается и возвращается домой с одним желанием спокойно жить и работать на земле.

В 1965 г. за роман Шолохов был удостоен Нобелевской премии с формулировкой «За художественную силу и цельность эпоса о донском казачестве в переломное для России время». В 1995 г. на родине писателя в станице Вёшенской установлен памятник героям романа – Аксинье и Григорию (скульптор – Н.В. Можаев).

«Тихий Дон» неоднократно экранизировался. Наиболее известна экранизация 1957-1958 гг. режиссёра С.А. Герасимова.

Со времени выхода романа фольклорный эпитет Тихий Дон стал ассоциироваться у русских и с творчеством Шолохова.